| Popis |
Úvod: trastuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru Her-2/neu (dále jen Her-2), jehož nadměrná exprese (Her-2+) je detekována přibližně u 15-25% karcinomů prsu, které se vyznačují agresivním biologickým chováním. Trastuzumab je v současnosti jedinou látkou použitelnou k cílené terapii těchto karcinomů v adjuvantní i paliativní léčbě. V kombinaci s chemoterapií prokazatelně významně zvyšuje léčebnou odpověď, prodlužuje čas do progrese/relapsu onemocnění i celkové přežití pacientek. Na straně druhé výsledky klinických studií rovněž ukázaly, že existuje i opačná strana mince, a to v podobě primární a sekundární rezistence nádorového onemocnění k trastuzumabu, která se může týkat 60 až 80% takto léčených pacientek. Pomineme-li situaci, kdy příčina selhání léčby spočívá v progresi onemocnění v centrálním nervovém systému, tedy v kompartmentu relativně nedostupném pro trastuzumab, je možné mechanismy primární a sekundární rezistence k trastuzumabu u Her-2+ onemocnění rozdělit na čtyři základní skupiny: I) ovlivnění vazby trastuzumabu k Her-2 receptoru; II. změna vazebných interakcí uvnitř receptorové sítě; III. zvýšená tvorba ligandů ErbB receptorů; IV. alternativní stimulace Her-2 receptoru a jeho signálních drah: PI3K/Akt a Ras/MAPK signální dráhy.Výsledky: Analýza sérových markerů prokázala, že ECD-Her-2 je nejčastěji detekovaný elevovaný nádorový marker v séru pacientek s metastatickým Her-2+ karcinomem prsu. Koncentrace ECD-Her-2 překračující diskriminační hodnotu 15 ug/l byla zjištěna u 60 z 86 testovaných pacientek, tj. 70%. Pro srovnání, pozitivita CEA a CA15-3 markeru byla zjištěna u 47% a 59% pacientek. Koncentrace ECD-Her-2 vyšší než 25,2 ug/l (medián měřených hodnot) před zahájením léčby predikovala horší prognózu (medián TTP 366 vs 251 dnů, p=0,0045, Hazard Ratio 0,509, CI 95% 0,296- 0,800). Pokles sérové koncentrace ECD-Her-2 pod diskriminační mez v době mezi 90. až 130. dnem léčby predikoval lepší prognózu (medián TTP 366 vs 201 dnů, p=0,0003, Hazard Ratio 0,3501, CI 95% 0,0758-0,4702). Elevace ECD-Her-2 byla nejčastěji detekovatelným markerem v době před/nebo při zjištění progrese choroby (bez závislosti na jejím místě) (p=0,021/p=0,0149). Dalším zajímavým zjištěním bylo, že pacientky, které pokračovaly v léčbě trastuzumabem i přes progresi onemocnění (za současné změny režimu chemoterapie), měly stejnou prognózu bez ohledu na koncentraci ECD-Her-2 v době progrese choroby, ve srovnání s pacientkami, u kterých po progresi pokračovala systémová léčba bez trastuzumabu. Ve druhé skupině byla zvýšená koncentrace ECD-Her-2 spjata s kratším EFS (event free survival), který byl definován jako 2. progrese choroby nebo úmrtí pacientky (medián EFS 219 vs 113 dnů, p=0,022, Hazard Ratio 0,407, CI 95% 0,124-0,853). Z molekulárních markerů analyzovaných pomocí imunohistochemického vyšetření jsme zjistili, že pacientky s karcinomy, které měly vysokou expresi Akt-2 kinasy se současnou přítomností aktivované p-Akt-473 kinasy v buněčném jádře, měly lepší prognózu, než ostatní (medián TTP 399 vs 233 dnů, p=0,0017, Hazard Ratio 2,094, CI 95% 1,12-3,49). Závěr: Zásadní úlohu v indikaci a aplikaci receptor-cílené terapie představuje v současnosti průkaz cílové struktury v nádorových buňkách a do budoucna vyhodnocení molekulárních prediktivních markerů rezistence. Naše výsledky prokazují význam sledování sérové koncentrace extracelulární domény Her-2 receptoru a aktivity a kompartmentalizace Akt kinasy pro predikci odpovědi Her-2+ karcinomu prsu na paliativní protinádorovou léčbu s trastuzumabem.
|