| Popis |
Trastuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru Her-2/neu (ErbB2, dále jen Her-2), jehož nadměrná exprese (Her-2+) je detekována přibližně u 15-25% karcinomů prsu, které se vyznačují agresivním biologickým chováním. Trastuzumab je v současnosti zároveň i jedinou látkou použitelnou k cílené terapii těchto karcinomů, kde v kombinaci s chemoterapií výrazně zvyšuje léčebnou odpověď a prodlužuje čas do progrese onemocnění i celkové přežití pacientek. U většiny pacientek, jejichž onemocnění iniciálně odpovídalo na terapii trastuzumabem, však dochází během jednoho roku k progresi choroby. Pomineme-li situaci, kdy tato progrese nastává v centrálním nervovém systému, tedy v kompartmentu nedostupném pro trastuzumab, je nutné hledat příčiny selhání léčby v mechanismech, které interferují s působením trastuzumabu nebo obecně působí cytoprotektivním účinkem. I. ovlivnění vazby trastuzumabu k Her-2 receptoru. K negativnímu ovlivnění vazby trastuzumabu k Her-2 receptoru může docházet: a) mutací genu, která se projeví změnou struktury receptoru, b) maskováním vazebných epitopů receptoru membránovým glykoproteinem mucinem-4 (MUC4), c) štěpením extracelulární domény receptoru prostřednictvím metalloproteás skupiny ADAM. II. změna vazebních interakcí uvnitř receptorové sítě. Po navázání ligandu dochází k homodimerizaci nebo heterodimerizaci mezi receptory ErbB rodiny (EGFR, Her-2, Her-3 a Her-4), což vede k jejich aktivaci. Změna exprese jednotlivých receptorů nebo jejich preferenčních vazeb může vést k dimerizaci, kterou podávání trastuzumabu neovlivní (EGFR/EGFR, EGFR/Her-3). III. zvýšená tvorba ligandů receptorů ErbB rodiny. Autokrinní a zejména parakrinní sekrece heregulinu a EGF byla v preklinických studiích jednou z příčin inhibice účinnosti trastuzumabu. IV. alternativní aktivace PI3K/Akt a Ras/MAPK signální dráhy. Stimulace řady dalších receptorů vede k aktivaci signálních drah klíčových pro přežívání buňky. Zejména aktivace PI3K/Akt a Ras/MAPK signální dráhy prostřednictvím receptorů adheze (nap.. integriny) nebo receptorů jiných růstových faktorů (např. IGF-1) vedou k inhibici apoptózy, zvýšení buněčného metabolismu a proliferace. Stálá aktivace PI3K/Akt signální dráhy může být rovněž způsobena ztrátou funkce fosfatázy PTEN, která vzniká nejčastěji na podkladě mutace stejnojmenného genu. Ve spolupráci s olomouckými kolegy v současné době zpracováváme soubor 150 pacientek se vzdáleně metastazovaným karcinomem prsu, které v rámci paliativní léčby byly léčené trastuzumabem. Ve vzorcích primárních tumorů a/nebo metastáz analyzujeme expresi vybraných genů a proteinů (Akt, MAPK, EGFR1, Her-2, Her-3, Her-4, TOP2A, PTEN, mTOR, S6K, MAPK, IGF1-R, survivin, MUC-4, p53). Vzhledem k tomu, že není vždy realizovatelné vyšetřit aktuální vzorek nádoru před zahájením léčby, zpracováváme rovněž vzorky séra aktuálně léčených pacientů, v nichž detekujeme sérové hladiny fragmentů receptorů Her-2, IGF-1R a Her-3 a ligandu IGF-1.V průběhu léčby trastuzumabem došlo u 28% pacientek k výskytu metastáz v CNS. Proto zvlášť vyhodnocujeme i skupinu 186 pacientek s karcinomem prsu metastazovaným do CNS, ve kterém se zaměřujeme na pacientky s Her-2 pozitivním karcinomem. Tento fenotyp je mezi karcinomy nejčastěji zastoupen. V kontextu našich dat se však metastazování těchto karcinomů do CNS jeví jako manifestace jejich biologického chování, a ne jako závislost na podávané terapii. Cílem přednášky je přehledně shrnout mechanismy vedoucí k rezistenci na trastuzumab, představit možná řešení a zejména první výsledky našich projektů. Poděkování: Práce byla podpořena grantovým projektem IGA MZ ČR NR/8335-3.
|