| Popis |
Naše současné porozumění pro většinu nádorů je stále omezeno především na jejich histologickou klasifikaci, grading, klinický rozsah a ojedinělé molekulární markery choroby. Kombinace těchto kritérií je více či méně úspěšně používána k rozlišení prognosticky odlišných skupin. Z pohledu 21. století charakterizovaného rozvojem nových technologií na poli molekulární biologie a genetiky, a existencí částečně i kompletně zmapovaných genomů již několika organismů, včetně úplné sekvence lidského genomu, se to jeví jako nedostatečné. Je-li aberantní genová exprese skutečně klíčovým krokem iniciace, promoce a progrese tumoru, a platí-li základní dogma informačního toku v biologických systémech (DNA-RNA-protein-fenotyp), vzniká tak předpoklad, že biologické koreláty genové exprese jsou identifikovatelné. Naděje je proto vkládána do DNA čipů (DNA microarrays), které představují zařízení schopné ve velmi krátkém čase paralelně detekovat a kvantifikovat expresi až desítky tisíc genů (profil genové exprese) a nebo identifikovat variabilitu genetického kódu. DNA čipové analýzy nám umožňují globální pohled na genovou expresi nádoru a identifikaci genetických markerů důležitých pro diagnostiku, klasifikaci a predikci nádorového onemocnění (1). To dokazuje celá řada prací na toto téma publikovaných. V naší přednášce se zaměříme na dosavadní využití DNA čipů a získaných profilů genové exprese u karcinomu prsu. Ve stručném přehledu některé výsledky uvádíme. Perou a kolektiv publikovali v roce 2000 v Nature (2) a v roce 2001 v PNAS(3) práce, ve kterých na základě profilu genové exprese identifikovali 4 hlavní skupiny karcinomů prsu. První skupina karcinomů byla charakterizována expresí cytokeratinů luminálního typu a estrogenových receptorů. Byla proto označena luminal group a podle intenzity exprese rozdělena na podskupinu luminal-A, s vysokou expresí těchto markerů, a luminal-B / luminal C s nízkou expresí. Druhá skupina karcinomů byla odlišitelná pomocí vysoké exprese HER2. Třetí skupina, basal-like, se vyznačovala vysokou expresí cytokeratinů bazálního typu a sporadickou expresí estrogenových receptorů. Čtvrtá skupina byla pojmenována normal breast-like a byla pro ni charakteristická exprese genů exprimovaných především tukovou a neepiteliální tkání z karcinomu prsu. Uvedené rozdělení mělo silný prognostický význam. Klinického použití poznatků z DNA mikročipových analýz využívá i americká skupina z Dana Farber Cancer Institute, která svou klinickou studii II. fáze založila na zjištění, že karcinomy prsu charakterizované buď přítomností BRCA1 mutace, nebo triple negative phenotype (ER-, PR-, HER-2 neg), nebo basal-like group genotyp tumoru, mají do jisté míry podobné profily genové exprese(6) . Vzhledem k tomu, že v preklinických experimentech byla prokázána zvýšená citlivost buněčných linií karcinomů prsu nesoucích BRCA1 mutaci k interkalačním látkám(7), je u pacientek I. a II. klinického stádia zařazených do studie podávána chemoterapie založena na cisplatině. Nabízí se řada dalších využití stávajících poznatků z DNA čipových analýz. Například zajímavá je jistě otázka, zda karcinomy z jednotlivých podskupin luminal A, B a C mají stejný benefit z adjuvantní léčby tamoxifenem? Nebo jestli DNA čipy mohou predikovat rezistenci na léčbu trastuzumabem? Poděkování: Práce byla provedena s přispěním výzkumných úkolů: Grant IGA MZ ČR NR/8335- 3 a NR/8270-3.
|