Zapojení vybraných mikroRNA do patogeneze kolorektálního karcinomu a jejich korelace s klinicko-patologickými charakteristikami.
| Autoři | |
|---|---|
| Rok publikování | 2007 |
| Druh | Článek ve sborníku |
| Konference | Edukační sborník. XXXI. Brněnské onkologické dny s XXI. Konferencí pro sestry a laboranty. |
| Fakulta / Pracoviště MU | |
| Citace | |
| www | http://www.mou.cz/mou/section_show.jsp?s=1115 |
| Obor | Onkologie a hematologie |
| Klíčová slova | colorectal cancer; patogenesis; microRNA |
| Popis | MikroRNA (miRNA) jsou nekódující jednořetězcové RNA o délce 18-25 nukleotidů tvořící novou skupinu regulátorů genové exprese vyskytující se v rostlinných i živočišných buňkách. Kódující mRNA negativně regulují jedním ze dvou mechanizmů v závislosti na míře komplementarity miRNA s cílovou sekvencí. Při úplné či téměř úplné komplementaritě miRNA s cílovou sekvencí dochází k jevu RNA interference. Kódující mRNA jsou štěpeny ribonukleázami v multiproteinovém komplexu asociovaném s miRNA, RISC (RNA-induced silencing complex), dokud nejsou zcela degradovány. Tento mechanizmus byl opakovaně pozorován v rostlinných buňkách, ale doposud nebyl prokázán u buněk živočišných. Živočišné miRNA využívají rozdílného mechanizmu, který není spojený s degradací cílové mRNA. Regulační účinek uskutečňují vazbou na nedokonale komplementární sekvence v rámci 3-netranslatovaných oblastí (UTR) cílových mRNA, a expresi genů regulují post-transkripčně tím, že znemožňují jejich translaci. Druhý mechanizmus je proto doprovázen souvisejícím poklesem hladiny kódovaného proteinu, zatímco hladina cílové mRNA není ovlivněna [1]. Biogeneze miRNA z prekurzorových molekul je dvoustupňový proces. Primární transkripty, pri-miRNA, jsou často dlouhé i několik kilobází a jsou dále v jádře zpracovávány RNázou III zvanou Drosha a dvouřetězcovou-RNA-vázajícím proteinem Pasha na přibližně 70 nukleotidů dlouhé pre-miRNA vytvářející nedokonalé vlásenkové struktury, které jsou exportovány do cytoplazmy transportérem exportinem 5. Pre-miRNA jsou dále štěpeny RNázou III zvanou Dicer na finální miRNA duplexy dlouhé přibližně 22 bazí. Jedno z vláken miRNA duplexu se asociuje ke komplexu RISC a druhé vlákno je ihned degradováno. Komplex miRNA-RISC je připraven na translační represi případně degradaci cílových mRNA. Schopnost miRNA vázat se k cílovým sekvencím i v případě nedokonalé komplementarity je důvodem velkého množství cílových mRNA pro každou jednotlivou miRNA. Podle odhadů bioinformatických analýz mají miRNA potenciál regulovat přibližně 30% lidských genů [1, 2, 3]. Stále více důkazů svědčí pro zásadní roli miRNA v kontrole buněčné proliferace a přežívání tedy procesů bezprostředně souvisejících s onkogenním procesem. Přibližně 50% miRNA genů se nachází na fragilních částech chromozómů, což vede k častým abnormalitám v počtu jejich kopií, zahrnující jak jejich ztrátu tak amplifikaci, právě v případě onkologických onemocnění [4]. MiRNA mohou mít funkci onkogenu nebo nádorového supresoru v závislosti na charakteru cílových kódujících mRNA [2, 3]. Významným příkladem miRNA s funkcí nádorového supresoru je rodina miRNA označovaná let-7 negativně regulující onkogen RAS. Snížená exprese let-7 v nádorech vede ke zvýšeným hladinám onkogenu RAS, a související ztrátě kontroly proliferace [5, 6]. Do regulace dalšího významného onkogenu MYC je zapojen například klastr miR-17-92, miR-142 nebo miR-155 [2, 3]. Klasickým případem onkogenní miRNA je miR-21, jejíž antiapoptický efekt byl pozorován u glioblastomů, ve kterých se miR-21 vyskytovala až ve stonásobně zvýšených hladinách oproti kontrolní zdravé tkáni [7]. Zvýšené hladiny miR-21 byly pozorovány také u mamárního a kolorektálního karcinomu [8, 9]. Díky rychlému vývoji metod jako jsou miRNA mikročipy či varianta kvantitativní RT-PCR sloužící k detekci miRNA se podařilo identifikovat a vylisovat specifické expresní miRNA profily u všech dosud zkoumaných typů nádorových onemocnění... |