| Popis |
Preklinické experimenty sú založené na využívaní zvieracích modelov k predikcii vplyvu látky na ľudský oragnizmus. Cytochróm P-450 (CYP-450) hraje kľúčovú úlohu v biotransformačných procesoch veľkého množstva xenobiotík. Je to enzymatický systém podieľajúci sa na tvorbe cholesterolu a žlčových kyselín, steroidov, prostacyklínov a tromboxanu A2 (Nelson a kol., 1996). Interindividuálna variabilita aktivity oxidatívnych a konjugačných enzýmov, hlavne CYP-450, môže byť zapríčinené roznymi faktormi ako napr. druh, pohlavie, vek, genetický základ jedinca, alebo interakcie medzi súčastne podávanými loiečivami, dosledkom čoho može byť rozna farmakoterapeutická účinnosť liečiva , ako aj výskyt a intenzita nežiadúcich až toxických účinkov. Predkladanou prácou by sme radi prispeli k odhalenie možných zmien metabolickej aktivity enzymatického systému CYP-450 potkanov kmeňa Wistar sposobených vplyvom pohlavia. V našom experimente sme použili model izolovaných perfundovaných pečení, ktorý veľmi dobre napodobňuje podmienky podobné podmienkam v živom organizme. Dobrú koreláciu výsledkov biotransformačných procesov získaných na modele izolovanej perfundovanej pečene potvrdili mnohé porovnávajúce štúdie (Bickel a Minder, 1970; Von Bahr a kol., 1970). V literatúre je na tému opvlyvnenia CYP-450 pohlavím opublikovaných len málo článkov, ktoré sa navyše v názoroch podstatne líšia. Štúdia ktorá skúmala vplyv pohlavia na aktivitu cytochrómu P450 u izoforiem 1A2, 2C, 2E1 a 3A na ľuďoch, tvrdí že pohlavie nemá vplyv na expresiu žiadneho z proteínov CYP-450 (George a kol., 1995). Naopak ďalšia aktuálnejšia práca tvrdí, že expresia pečeňových izoforiem CYP-450, hlavne 2B1, bola vyššia u samcov než u samíc potkanov kmeňa Wistar (Suzuki, 2005). Podobne ďalšia práca Nakamuru a kol. tvrdí, že koncentrácia CYP1A2 and CYP2E1 v tkanivách samíc, bola vyššia než u samcov (Nakamura kol., 2005). Podľa Parkinsona a kol. boli zaznamenané rozdiely vplyvu pohlavia na aktivitu CYP-450 v testovaných vzorkách mikrozómov u ľudí. Marker CYP3A4 bol vyšší u žien než u mužov, aj keď rozdiel nebol značný. Ďalej štúdia tvrdí, že ženy matabolizujú vo vyššej miere CYP3A4 (2 krát rýchlejšie) ako samci (Parkinson a kol., 2004). Žiadna z uvedených prác však nebola prevádzaná komplexne na izolovanom orgáne, ako v našom prípade, čo považujeme za výhodu, vzhľadom na podmienky blízke fyziologickému stavu v našom experimente. Na základe nami získaných výsledkov môžeme tvrdiť, že aktivita metabolických izoenzýmov bola len v jednom prípade vyššia u samíc (metabolizovali touto cestou rýchlejšie) než u samcov. Týkalo sa to izoformy CYP2D2, kde bol ako selektívny marker použitý dextrometorfan. Pri ostatných dvoch nami sledovaných izoformách (CYP2C6 – selektívny marker tolbutamid a CYP1A2 – selektívny marker fenacetín) prejavili potkani kmeňa Wistar oproti izoforme 2D2 vyššiu aktivitu, pričom však samice metabolizovali pomalšie ako samci u oboch nami sledovaných typov enzýmu. Záverom si na základe našich výsledkov myslíme , že by sa mal klásť väčší dôraz na možnosť vplyvu pohlavia na úpravu dávkovania u xenobiotík ktoré sú bitransformované enzymatickým systémom CYP450 u nami sledovaných izoforiem: CYP2D2, 2C6 a 1A2.
|